病毒是一种具有高度传染性的病原体,严重危害人类健康。据不完全统计,约75%流行性传染病是由病毒感染引起的。近年来,病毒基因组变异以及新病毒毒株的出现,如年SARS、年H1N1、年H7N9、年香港流行性感冒(流感)病毒等,频频引起传染病的大流行,目前抗病毒药物种类有限且有一定毒副作用,随着新型变异毒株及耐药毒株的出现,高效低毒、抗耐药病毒的抗病毒药物的研究迫在眉睫。中药和天然药物具有多组分、多途径、多靶点作用的特点,在抗病毒方面具有独特优势,不易产生耐药性,黄酮是多种中药和天然药物的活性成分之一,具有抗炎、抑菌、抗病毒、降血糖、降血脂、抗氧化、免疫调节等多种活性。目前已有大量研究表明,黄酮具有抗多种病毒的作用,包括流感病毒、乙肝病毒、柯萨奇病毒等,并且效果显著。笔者就近年来黄酮抗病毒研究进行综述,探讨其抗病毒机制,为开发新型黄酮抗病毒药物以及抗病毒中药和天然药物提供理论基础。

1抗流感病毒

流感病毒是一种RNA病毒,具有多样性、高度变异性、易传染性和强致病性等特点,主要通过飞沫和空气传播,感染后临床表现各不相同。

1.1抗流感病毒研究进展

半枝莲为唇形科植物半枝莲(ScutellariabarbataD.Don)干燥全草,灌胃给予半枝莲总黄酮0.2g·kg-1后显著降低甲型H1N1感染小鼠的肺指数(P0.05),延长存活时间,降低死亡率(P0.01)。滨蒿为菊科蒿属植物滨蒿(ArtemisiascopariaWaldst.etKit.)的干燥地上部分,滨蒿总黄酮体内外均有显著抗病毒活性,能抑制甲、乙型流感病毒引起的细胞病变(cytopathiceffect,CPE),半数抑制浓度(IC50)分别为74.6,98.6μg·mL-1,选择指数(selectionidex,SI)分别为16.8,12.7;0.2,0.4mg·kg-1灌胃给药后对流感病毒性肺炎小鼠有明显保护作用,死亡率降低。余甘子(PhyllanthusemblicaLinn.)是大戟科叶下珠属植物余甘子的干燥果实,余甘子总黄酮0.3,0.6g·mL-1给药后均显著降低小鼠肺指数(P0.01),抑制小鼠肺部炎症发展[3],具有良好的体内抗甲型H1N1流感病毒活性。荔枝核是无患子科植物荔枝(LitchichinensisSonn)的成熟种子,荔枝总黄酮(totalflavonoidsofLitchichinensisSann,FLC)具有较强的体外抗甲型H1N1流感病毒活性,呈剂量依赖性,浓度升高,其活性增强,IC50为45.8μg·mL-1,SI为3.2。黄芩为唇形科黄芩属植物黄芩(ScutellariabaicalensisGeorgi)的干燥根,黄酮是其抗流感病毒活性的主要成分,黄芩总黄酮(totalflavonoidsofscutellariabaicalensisGeorgi,TFSB)能显著抑制小鼠病毒性肺炎发展及病毒复制,降低死亡率。TFSB含多种单体成分,如黄芩苷、黄芩素、汉黄芩素、汉黄芩苷等,初正云等发现黄芩苷(0.96~1.50g·kg-1)能降低流感小鼠死亡率(P0.05),延长存活时间(P0.01)。石荠苧[Moslascabra(Thunb.)C.Y.WuetH.W.Li]为江苏和浙江地区常用中草药,其水提物及黄酮成分均有良好的抗流感病毒作用,0.15,0.30,0.45mg·kg-1石荠苧总黄酮(totalflavonoidsofMoslaScabra,TFS)灌胃后均对甲型H1N1流感病毒感染的小鼠肺指数的升高具有显著抑制作用,死亡率降低(P0.01)。

1.2抗流感病毒机制

黄酮具有显著的体内外抗流感病毒活性,其发挥抗病毒活性的机制是多方面的,包括如下。①直接杀灭病毒:含黄芩总黄酮的血清对甲型H1N1具有直接杀灭作用,削弱病毒感染力;②抑制病毒入侵宿主细胞:半枝莲总黄酮抗流感病毒与抑制病毒吸附宿主细胞、促进细胞膜流动性恢复、维持细胞膜功能有关,与膜Na+-K+-ATP酶活性、膜电位无关;槲皮素通过与血球凝集素(hemagglutinin,HA)相互作用而抑制流感病毒入侵宿主细胞;③抑制病毒复制:抑制复制早期阶段病毒颗粒与细胞内涵体/溶酶体融合;占据RNA聚合酶PB2亚基上的m7GTP的结合位点来抑制RNA聚合酶活性,抑制流感病毒RNA复制;抑制热休克蛋白、纤连蛋白I、核蛋白[7]等蛋白表达,从而抑制病毒复制;④抑制神经氨酸酶(neuraminidase,NA)活性:5,7,4-三羟基-8-甲氧基黄酮、黄芩苷、杨梅素-3’,5’-二甲醚-3-O-β-D-吡喃半乳糖苷通过抑制NA活性,抑制病毒颗粒脱离宿主细胞,减少病毒扩散;⑤调节机体免疫,减轻炎症反应:调节肺组织微小核糖核酸miRNAs表达平衡],并通过JAK-STAT、TLR3、趋化因子等炎症信号通路来调控机体免疫应答,抑制IL-6、IFN-γ、IL-8表达,减轻炎症反应,改善宿主过度免疫应答引起的肺损伤;降低流感病毒感染后TLR7、MyD88,NF-κBp65mRNA水平,抑制NF-κBp65核转位及表达,减轻炎症反应;调节流感病毒感染导致的氧化应激反应,改善炎症反应。

2抗乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)

HBV是一种带包膜的DNA病毒,感染率高,普通人中达9.09%,药物治疗是目前最根本的治疗手段,但现有药物长期应答率不高、不良反应多,存在停药反跳现象。HBV感染的血清标志物包括HBV-DNA、HBsAg、HBeAg,HBV-DNA水平监测已成为抗HBV治疗的评价标准。目前研究发现,黄酮类成分主要通过抑制肝炎病毒表面抗原分泌及DNA复制发挥其抗乙肝病毒的作用。杜仲为杜仲科植物杜仲(Eu

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